PDA

مشاهده نسخه کامل : آموزش متاستاز



simo sito
2010-Jul-20, 18:44
طبیعت چند مرحله ای تکامل سرطان
در طی سرطان زایی، شش خصوصیت جهت ایجاد فنوتیپ سرطان تغییر می یایند:
1. بی نیازی نسبت به سیگنالهای رشد
2. غیرحساس بودن به سیگنالهای ضد رشد
3. اجتناب از آپوپتوزیس
4. پتانسیل رونوشت برداری بی حد و حمصر
5. تهاجم و متاستاز بافت
6. تقویت ریشه زایی
هنگامی که تعدادی از این اتفاقات رخ دهند، تومورهای خوش خیم حاصل می گردد.
تعریف متاستاز: متاستاز روندی است که در آن سلول های سرطانی به سراسر بدن مهاجرت می کنند.
هر چند که اغلب سرطان ها از یک سلول جهش یافته منشاء می گیرند (یعنی مونوکلونال هستند) اما بعد از آن که تومورها به حدی از رشد رسیدند که قابل کشف و تشخیص گردند دارای سلول های هتروژن خواهند بود و از ژنوتیپ و فنوتیپ یکسانی برخوردار نیستند. ممکن است که تعدادی از سلول ها ی سرطانی قدرت تهاجم و متاستاز را نداشته باشند در حالی که گروهی دیگر این توانایی را به میزان متوسط و گروهی دیگر به میزان زیاد دارند و توان ایجاد بدخیمی را افزایش دهند.
نکته: تهاجم و متاستاز از مشخصه های بیولوژیک تومورهای بدخیم و علت عمده عوارض جسمی و مرگ و میر به علت سرطان هستند.
مسیرهای متاستاز
تومورها از سه راه مختلف می توانند به ارگانهای دور دست گسترش بیابند:
1. از طریق سیستم گردش خون (Hematogenous)
2. از طریق سیستم لنفاوی
3. از طریق تنه دیواره به داخل حفره شکم و قفسه سینه (Transcoelomic)
نکته:
• سیستم گردش خون مسیر اصلی گسترش به ارگان های دوردست است، در حالی که رگ های لنفاوی یک مسیر به سمت گره های لنفاوی است.
• اندازه گسترش سلول های سرطانی از طریق سیستم لنفاوی و گردش خون به نظر می رسد وابسته به محل و مبدأ تومورهای اولیه باشد. برای مثال، تومورهای استخوان و بافت نرم (Sarcomas) عمدتاً از طریق خون گسترش می یابد، در حالی که تومورهای ملانوما، سینه، ریه و دستگاه گوارش در سراسر سیستم لنفاوی گسترش می یابند.
• گسترش Transcoelomic نسبتاً غیر معمول است و به نظر می رسد به مزوتلیوم ها و سرطان تخمدان محدود باشند.
متاستاز حداقل یک روند انتخابی است (فرضیه دانه و خاک)
مشاهدات کلینیکی بر روی بیماری زایی متاستازهای سرطانی نشان داده است که تمایلی برای ایجاد شدن در یک اندام بخصوص و متاستاز به مکان های دوردست مشخصی در تومورهای اولیه وجود دارد. برخی از اینها به وسیله طبیعت جریان لنفاوی یا وریدی بافت بخصوص حضور کانالهای طبیعی ایجاد شده به وسیله جدارهای عصبی توجیه می شود. به علاوه تجاوز تومورها به حفرات بدن مانند فضای پرتیونئال یا پلور می تواند مستقیماً به وسیله ریخته شدن سلول های تومورال به داخل حفره گسترش یابد. به عنوان مثال بسیاری از کارسینوماها مانند کارسینومای پستان، معده، کولون و ریه اغلب به عقده های لنفاوی ناحیه ای متاستاز می دهند، اما آنها همچنین به ارگان های دوردست مشخصی نسبت به برخی اعضای دیگر بیشتر متاستاز می دهند، به طور کلی ریه ها و کبد شایع ترین محل متاستازهای احشایی می باشند که ناشی از بزرگی آن ها و نحوه تغذیه عروقی بهتر آن ها می باشد. با این وجود این تمایل برخی کارسینوما ها برای متاستاز دادن به بافت های معین دیگر نیز دیده شده است. آدنوکارسینوم پستان اغلب به ریه ها، کبد، استخوانها، غدد فوق کلیوی و تخمدانها متاستاز می دهند، کارسینوم معده به کبد، ریتین و استخوان به وسیله ی انتشار مستقیم به داخل حفره پروتئینال انتشار می یابد. سرطان ریه اغلب به مغز متاستاز می دهد، کارسینوم پروستات تمایلی برای متاستاز به ستون فقرات دارد. در مورد یاد شده این واقعیت که وریدهایی که ستون فقرات را تخلیه می کنند با آنهایی که پروستات را آبیاری می نمایند (Anastomose) دارند و این واقعیت نشان می دهد که چگونگی برخی از سلول های سرطانی مستقیماً به ستون فقرات می توانند برسند. چنین مشاهدات کلینیکی استفن پاژه (Paget) را به فرضیه دانه و خاک (Seed and soil) رهنمون کرد، این فرضیه تأکید می کند که سلول های سرطانی مشخص (دانه ها) در بافتهای معینی (خاک) رشد خواهند کرد.


فرضیه دانه و خاک متشکل از سه مفهوم مهم است:
1. تومورهای اولیه و متاستازشان از سلول های میزبان و تومور ژنتیکی متنوع تشکیل می شوند.
2. متاستاز انتخاب برای سلول هایی است که می توانند در تمام مراحل فرآیند متاستاز موفق باشند. در واقع، متاستاز موفق باید در تمام رویدادها خوب باشد ، نه فقط در يك يا دو رويداد.
3. متاستاز به طور کلی در جايگاه خاص توسعه مي كند. از آنجا که microenvironments (خاک) هر یک از ارگان ها مختلف است ، سلول های سرطان منحصر به فرد ممکن است قادر به مهاجرت به يك اندام خاص باشد.
فرآیند چند مرحله ای متاستاز
1. جداشدن سلولهای تومور از یکدیگر
2. تخریب بستر خارج سلولی
3. مهاجرت سلول های تومور
4. انتشار رگی و لانه گزینی سلولهای تومور در محل جدید
جداشدن سلول های تومور از یکدیگر
سلول های تومور جهت انجام متاستاز می بایست از یکدیگر جدا گشته و اجزای غشای پایه و ماتریکس بین سلولی را تجزیه کنند تا بتوانند از غشای پایه بافت پوششی، ماتریکس بین سلولی و غشای پایه عروق عبور نمایند و وارد گردش خون شوند.
سلول های طبیعی توسط مولکول های اتصالی به یکدیگر و محیط اطراف خود می چسبند. از بین مولکول های اتصالی، خانواده کادهرین از گلیکوپروتئین های غشایی (Trans membrane)، دارای اهمیت خاصی است. کادهرین های موجود در اپی تلیال (کادهرین E) موجب اتصالاتی در بافت های اپی تلیال می شوند، بنابراین سبب حفظ سلول های اپی تلیال در کنار هم می شوند. کادهرین های E توسط خانواده ای از پروتئین ها به نام کاتنین ها که در زیر غشای پلاسمایی قرار دارند، به اسکلت سلولی متصل می شوند. در بسیاری از تومورهای اپی تلیال، شامل آدنوکارسینوم های کولون و پستان، کاهش بیان کادهرین E وجود دارد. احتمالاً این کاهش بیان باعث نقص در توانایی سلول ها در اتصال به یکدیگر می گردد و جدا شدن از تومور اولیه و اتصال به اجزاء بستر و پیشروی به بافت های اطراف را تسهیل می کند.
نکته: عملکرد طبیعی کادهرین ها وابسته به اتصال آن ها به کاتنین ها است. در بعضی تومورها، این کادهرین طبیعی است اما بیان آن به علت جهش در ژن کاتنین کاهش می یابد. تقریباً در تمام سرطان های سلول های اپی تلیال، فعالیت این ترکیب در اثر جهش در ژن سازنده آن مختل می گردد.
تخریب ماتریکس خارج سلولی (Extra Cellular Matrix)
بافت ها توسط دو نوع ماتریکس خارج سلولی (ECM) از هم جدا می شوند که شامل غشاء پایه و بافت همبند بینابینی است که از کلاژن، گلیکوپروتئین و پروتئوگلیکان ها ساخته شده اند. تهاجم به ماتریکس تنها به علت فشار حاصل از رشد نیست بلکه نیازمند تخریب آنزیمی اجزاء ماتریکس خارج سلولی است.
سلول های تومور یا آنزیم های پروتئولیتیک ترشح می کنند و یا اینکه به سلول های میزبان (مانند فیبروبلاست های استروما) آزاد کردن پروتئازها را تحمیل می کنند. بنابراین سلول های سرطانی می بایست ژن های لازم برای سنتز آنزیم های پروتئولیتیک تجزیه کننده ای اجزای بافت همبند را داشته باشند. در هنگام تهاجم تومور، تعادل پروتئازها و آنتی پروتئازها به نفع پروتئازها به هم می خورد.
انواع پروتئازها در تومورها
1. سرین پروتئازها
2. سیستئین پروتئازها
3. متالوپروتئینازهای ماتریکس (Matrix Metalloproteinases یا به اختصار MMPs)
متالوپروتئینازها شامل آنزیم هایی همچون ژلاتیناز و کلاژناز می باشند. کلاژناز نوع 4 (MMP-2) یک نوع از متالوپروتئینازهای ماتریکس می باشد که کلاژن نوع 4 را در غشاء پایه رگی و اپی تلیال می شکند. فعال شدن آنزیم های پروتئولیتیک تخریب کننده ماتریکس مانند متالوپروتئینازهای ماتریکس، ممکن است برای تهاجم موضعی و متاستاز لازم و ضروری باشند. یکی از این آنزیم ها متالوپروتئیناز 9 (گالاکتیناز B) می باشد که بیان آن در مراحل پیشرفته نوروبلاستومای اولیه افزایش می یابد. بنابراین استفاده از پروتئازهای تجزیه کننده متالوپروتئینازها و یا مهار کننده های متالوپروتئینازهای مصنوعی می تواند در درمان سرطان و جلوگیری از تهاجم و متاستاز استفاده گردد.
موارد زیر نقش کلاژناز نوع 4 (MMP-2) را در تهاجم سلول های تومور نشان می دهند:
1. چندین نوع کارسینوم مهاجم و ملانوما و سارکوما دارای مقادیر بالای کلاژناز نوع 4 هستند.
2. ضایعات درجا (In-sito Lesions) و آدنوم های پستان و کولون سطح کلاژناز نوع 4 پائین تری نسبت به ضایعات مهاجم دارند.
3. مهار فعالیت کلاژناز با مهار کننده های بافتی متالوپروتئینازها (TIMP) در حیوانات آزمایشگاهی، به مقدار زیادی متاستازها را کاهش داده است. بروز بیش از حد مهارکننده های بافتی متالوپروتئینازها در موش های ترنس ژنتیک، رشد و پیشرفت تومورهای القاء شده توسط ویروس ها را مهار می کند.
کاتپسین D که یک سیستئین پروتئیناز و فعال کننده پلاسمینوژن نوع اوروکیناز (یک سرین پروتئیناز) می باشد نیز در تخریب ECM با اهمیت است. این آنزیم بر روی سوبستراهای متفاوتی شامل فیبرونکتین، لامینین و هسته های پروتئینی پروتئوگلیکان ها عمل می کند. سطح این آنزیم در بسیاری از تومورهای انسانی و حیوانی بالا می رود. به نظر می رسد که سطح کاتپسین در سلول های تومور و سرم بیماران مبتلا به سرطان پستان در پیش آگهی نقش داشته باشد. بیماران دارای سطوح بالاتر، احتمالاً دارای تومورهای مهاجم تر می باشند و پیش آگهی بدتری نسبت به کسانی که این افزایش در آن ها دیده نمی شود، دارند.
مهاجرت سلول های تومور
مهاجرت مرحله بعدی تهاجم است و سلول های تومور از میان غشاء پایه تخریب شده و نواحی پروتئولیز شده بستر عبور
می کنند.
مهاجرت با واسطه دو دسته از مولکول ها اتفاق می افتد:
1. عوامل حرکت با منشاء سلول تومور
2. محصولات حاصل از تخریب اجزای بستر مانند کلاژن و لامینین
گلیکوپروتئین سطح سلولی CD44 در اتصال سلول های تومور نقش داشته و مشخص شده است که بیان بالایی در چندین سرطان انسانی دارد. بیان گلیکو پروتئین CD44 به طور معکوسی در ارتباط با تکثیر پروتئین N-MYC می باشد.
خانواده ژنی نوکلئوزید دی فسفات کیناز نقش مهمی در سرکوب متاستاز دارد. ژن NME1 (NM23-H1) پروتئین نوکلئوزید دی فسفات کیناز A (nm23A) را تولید کرده و بیانش در متاستازهای انسانی کاهش می یابد. افزایش بیان این پروتئین در مراحل پیشرفته سرطان نوروبلاستومای اولیه مشخص شده است و مرتبط با کاهش طول عمر بیمار می باشد.
انتشار رگی و لانه گزینی سلول های تومور
سلول های تومور به دسترسی به عروق خونی نمی توانند متاستاز نمایند. سلول های تومور هنگامی که در جریان خون قرار گیرند، مستعد تخریب توسط سیستم ایمنی می باشند. سلول های کشنده طبیعی اهمیت خاصی در کنترل انتشار خونی سلول های تومور دارند.
در جریان خون، سلول های تومور تمایل دارند که به صورت گروهی تجمع یابند. این حالت به صورت اتصال هموتیپیک بین سلول های تومور و همچنین اتصالات هتروتیپیک بین سلول های تومور و سلول های خونی به خصوص پلاکت ها صورت
می گیرد. به نظر می رسد که تشکیل تجمعات تومور- پلاکت، بقاء و قابلیت لانه گزینی سلول های تومور را افزایش دهد. سلول های تومور که قابلیت متاستاز دارند، به لایه آندوتلیوم عروق متصل شده و سپس از غشاء پایه خارج می گردند.
رگ زایی
علیرغم تمام جهش ها و تغییرات ژنی، چنانچه خون رسانی به سلول های تومور کافی نباشد نمی توانند بیشتر از یک تا دو میلی متر رشد نمایند.
ساخت رگ های جدید موجب انتقال مواد غذایی و اکسیژن به سلول های تومور و ترشح رشد سلولی (مثل عامل رشد سلولی شبه انسولینی) از سلول های آندوتلیال و جوانه های عروقی می شود.
عوامل محرک رشد عروقی می توانند از خود سلول های تومور و یا از سلول های التهابی مثلاً ماکروفاژها منشاء بگیرند.
دو عامل مهم در رگ زایی
1. عامل رشد آندوتلیال عروق (VEGF)
2. عامل رشد فیبروبلاست پایه (BFGF)
علاوه بر فاکتورهای محرک رشد عروقی، سلول های تومور فاکتورهای ممانعت کننده از رشد عروق را نیز ترشح می کنند. سرعت رشد تومور می تواند تحت اثرات متقابل این دو گروه از فاکتورهای کنترل رشد عروقی تغییر نماید.
عوامل ممانعت کننده از رشد عروق شامل آنژیوستاتین، اندوستاتین و وازکولوستاتین هستند. در حال حاضر سعی در کنترل رشد عروقی با استفاده از عوامل ممانعت کننده، یکی از امیدهای درمان سرطان را تشکیل می دهد.
کنترل رگ زایی
برخی ژن های کنترل رشد و آپاپتوزیس مثل ژن های TP53 و RAS می توانند بر فعالیت رگ سازی تومورها تأثیر گذار باشند. تولید رگ های جدید ممکن است نتیجه مستقیم غیرفعال شدن ژن TP53 باشد. فعال شدن رگ زایی تومور نتیجه تغییر در موازنه فعال کننده ها و مهار کننده های رگ زایی می باشد. تنظیم منفی رگ زایی (کاهش رگ زایی) توسط ژن های هدف ژن TP53 که شامل ترومبواسپوندین -1 (TSP1)، فاکتور مهارکننده رگ زایی مشتق شده از گلیوما و مهارکننده رگ زایی اختصاصی مغز-1 می باشند، صورت می گیرد.
بنابراین بیان بالای ژن TP53 باعث افزایش بیان ژن های فوق شده و اثر مهار کننده ایی بر روی رگ زایی دارند. از دست رفتن عملکرد ژن TP53، باعث کاهش بیان ژن ترومبواسپوندین-1 و در نتیجه تغییر فنوتیپ فیبروباست ها به سوی رگ زایی بیشتر می شود. به عنوان مثال پیشرفت گلیوما به سوی حالت بدخیمی و تشکیل گلیوما معمولاً در ارتباط با غیرفعال شدن ژن TP53 می باشد.
رگ زایی در حالت طبیعی توسط هایپوکسی و از طریق القای فاکتور رونویسی خاصی به نام فاکتور القاء کننده هایپوکسی-1 (HIF-1α)، القاء می گردد که یک تنظیم کننده مثبت ژن عامل رشد اندوتلیال عروق است.
نکاتی کلی در مورد متاستاز:
• متاستاز روندی است که در آن سلول های سرطانی به سراسر بدن مهاجرت می کنند.
• اکثر مرگ و میر مرتبط با سرطان به علت متاستاز تومور سلول اصلی است.
• سلول های سرطان متاستازی باید مخلوطی از آنزیم های گوارشی به منظور کاهش موانع ترشح کند.
• سلول های سرطانی ممکن است از سیستم گردش خون برای حرکت به محل مناسب جهت ایجاد تومور استفاده کنند.
• متاستاز روندی بسیار ناکارآمد است. بیشتر سلول های سرطانی هنگامی که تومور اصلی را ترک می کنند می میرند. دلیلش این است که تعداد سلولهای که تومور را ترک می کنند می تواند به میلیون ها در هر روز برسد. حتی اگر فقط بخش کوچکی از سلولهایی که تومور را ترک می کنند قادر به زنده ماندن برای تشکیل تومور جدید هستند، تلاش تعداد زیادی از آنها بدان معنی است که رشد از راه دور است و به احتمال زیاد در چند نقطه اتفاق می افتد